一.氧化反應(yīng)類型

氧化反應(yīng)在有機(jī)合成中占據(jù)不可或缺的位置，其不僅能夠改變有機(jī)分子的結(jié)構(gòu)，還能夠引入新的功能團(tuán)，從而實(shí)現(xiàn)復(fù)雜有機(jī)分子的構(gòu)建。氧化反應(yīng)分為多種類型，通常包括烯烴的氧化、醇醛酮的氧化和胺的氧化等。

1.1.烯烴的氧化

烯烴的氧化是將烯烴化合物中的雙鍵與氧發(fā)生反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇、醛或酮等化合物的過程。這一反應(yīng)在有機(jī)合成中占有重要地位，尤其在合成香料、醫(yī)藥中間體、涂料、油漆等行業(yè)有著廣泛的應(yīng)用。烯烴的氧化通常包括：烯烴的環(huán)氧化、烯烴的雙羥基化、烯烴的氧化斷裂、烯烴的Wacker氧化。

1.1.1 烯烴的環(huán)氧化

烯烴的環(huán)氧化是一種重要的有機(jī)合成反應(yīng)，通過此反應(yīng)可以將烯烴轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化合物，這些環(huán)氧化合物在化工、制藥和聚合物等行業(yè)中有著廣泛的應(yīng)用。環(huán)氧化反應(yīng)的機(jī)理較為復(fù)雜，涉及多種可能的途徑和中間體。

一般來說，環(huán)氧化反應(yīng)可以分為以下幾個(gè)步驟：

1.進(jìn)攻性開環(huán)：環(huán)氧化試劑的氧原子以親電方式進(jìn)攻烯烴的雙鍵，導(dǎo)致環(huán)氧環(huán)的開裂，并在雙鍵兩側(cè)形成新的碳正離子。

2.離去：在堿性條件下，負(fù)離子進(jìn)一步攻擊其中一個(gè)碳正離子，最終與原來的雙鍵碳原子結(jié)合，同時(shí)氧原子離開，完成環(huán)氧化過程。

圖1 烯烴的環(huán)氧化反應(yīng)機(jī)理

傳統(tǒng)的烯烴環(huán)氧化主要依賴于均相催化劑和強(qiáng)氧化劑，如金屬席堿配合物、金屬卟啉和有機(jī)過酸等，但這些方法往往存在催化劑回收難、成本高和環(huán)境污染等問題。近年來，烯烴環(huán)氧化催化劑的研究取得了一系列突破。研究者們致力于開發(fā)新型催化劑，旨在提高反應(yīng)的選擇性和降低環(huán)境影響。1)鉬基催化劑，這些催化劑在使用有機(jī)過氧化物作為氧化劑時(shí)表現(xiàn)出了優(yōu)異的催化性能，其中絡(luò)合物催化劑的性能受配體結(jié)構(gòu)的影響很大，可通過引入手性配體實(shí)現(xiàn)不對稱環(huán)氧化。 2)金屬鈷配位聚合物催化劑，以其高的孔隙度和大的比表面積而備受關(guān)注。這種催化劑能夠在H2O2或者分子氧為氧源的條件下催化烯烴環(huán)氧化，提供了一種環(huán)境友好的催化途徑。3)串聯(lián)催化體系，串聯(lián)催化體系通過組合兩種或以上的催化劑，協(xié)同提升反應(yīng)的效率和選擇性。

盡管烯烴環(huán)氧化技術(shù)取得了不少進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如催化劑的穩(wěn)定性和反應(yīng)機(jī)理的深入研究等。因此，開發(fā)高效、環(huán)保的新型烯烴環(huán)氧化技術(shù)成為了研究熱點(diǎn)。

連續(xù)流最為一門新興技術(shù)，在化工、制藥、環(huán)保等領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用。相較于傳統(tǒng)的釜式批量反應(yīng)，連續(xù)流反應(yīng)具有許多優(yōu)勢，如提高反應(yīng)效率、簡化操作過程、降低能耗和提高安全性等。特別是在氧化反應(yīng)中，連續(xù)流技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)更快速的傳質(zhì)和傳熱，提高反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率，同時(shí)減少副反應(yīng)和有害物質(zhì)的排放，更加符合綠色可持續(xù)發(fā)展的要求。近年來國內(nèi)外學(xué)者和企業(yè)已有多個(gè)烯烴環(huán)氧化的連續(xù)化案例。

案例一：1-辛烯連續(xù)氧化生成1,2-環(huán)氧辛烷

山東某公司采用了自主研發(fā)的微通道反應(yīng)器，以二烷基二硫代磷酸氧鉬為催化劑，以1-辛烯(2.49mol)為原料，35.8%的異丙苯過氧化氫(CHP，0.92mol)的異丙苯溶液為氧化劑，以烷基水楊酸鉬(其中鉬含量9.5wt%，酸值1.6mgKOH/g)為催化劑，控制換熱系統(tǒng)使一級、二級、三級以及老化反應(yīng)溫度分別為78℃停留時(shí)間12s、82℃停留時(shí)間12s、86℃停留時(shí)間12s和88℃停留時(shí)間12s。經(jīng)碘量法滴定測定CHP轉(zhuǎn)化率為99.9%,氣相外標(biāo)法測定1,2-環(huán)氧辛烷選擇性為99.5%。

案例二：4-苯基-1-丁烯連續(xù)氧化生成 4-苯基-1,2-環(huán)氧丁烷

2023年Yoshihiro Kon發(fā)表了一篇關(guān)于使用流動(dòng)反應(yīng)器用鈦硅沸石-1催化劑通過H2O2連續(xù)合成環(huán)氧化物。以鈦硅沸石-1 (TS-1) 做催化劑，H2O2作為氧化劑，適用于20多種烯烴的環(huán)氧化，唯一副產(chǎn)物是水。其中，將4-苯基-1-丁烯連續(xù)合成 4-苯基-1,2-環(huán)氧丁烷為例，收率最高可達(dá)98%，轉(zhuǎn)化率最高可達(dá)99%，并且在150小時(shí)內(nèi)連續(xù)運(yùn)行，證明了其穩(wěn)定性和效率。同時(shí)幾乎沒有或沒有Ti損失，顯示出催化劑的穩(wěn)定性。

案例三：環(huán)己烯連續(xù)氧化生成環(huán)氧環(huán)己烷

英國巴蘇德比薩哈于2010年就《用于利用氧化劑對烯烴化合物進(jìn)行液相環(huán)氧化的連續(xù)工藝》提出了專利申請，這項(xiàng)工藝使用了特殊的塔器設(shè)計(jì)，適合于接收在汽提段中分離的產(chǎn)物，并通過反應(yīng)蒸餾塔將試劑引入裝置，并以連續(xù)流方式進(jìn)行反應(yīng)。該工藝適用于多種烯烴化合物，包括己二烯、4-乙烯基環(huán)己烯、苧烯、環(huán)辛二烯、環(huán)己烯或蒎烯等。其中就包括將環(huán)己烯氧化生成環(huán)氧環(huán)己烷，以叔丁基過氧化氫為氧化劑，氧化劑與環(huán)己烯摩爾比1：3.5，PBI.Mo 為催化劑，在70℃下，叔丁基過氧化氫轉(zhuǎn)化率可以達(dá)到95%。

案例四：苯乙烯氧化生成苯基環(huán)氧乙烷

浙江大學(xué)催化研究所開發(fā)了一套串聯(lián)催化體系，該體系使用鎂鋁水滑石為固體堿催化劑，3-氰基吡啶為促進(jìn)劑，H2O2為綠色氧化劑，實(shí)現(xiàn)了高效的環(huán)氧化反應(yīng)。以苯乙烯氧化生成苯基環(huán)氧乙烷為例，在50℃下，以鎂鋁水滑石為催化劑，3-氰基吡啶為促進(jìn)劑，H2O2為氧化劑，苯乙烯轉(zhuǎn)化率可以達(dá)到93%，產(chǎn)品選擇性高達(dá)98%。

1.1.2 烯烴的雙羥基化

烯烴的雙羥基化指的是在特定條件下，烯烴被氧化成為1,2-二醇化合物的過程。這一反應(yīng)可以通過多種方式實(shí)現(xiàn)，其中包括但不限于使用高錳酸鉀、四氧化鋨、臭氧等氧化劑。這些反應(yīng)不僅能夠提供順式或反式的鄰二醇，還能在手性催化劑的作用下產(chǎn)生具有光學(xué)活性的鄰二醇，這在有機(jī)合成和制藥工業(yè)中有著重要應(yīng)用。

反應(yīng)類型：烯烴的雙羥基化反應(yīng)可以根據(jù)使用的氧化劑和催化劑的不同，分為多種類型，如Upjohn雙羥基化反應(yīng)、Sharpless不對稱雙羥基化反應(yīng)、Shing-Plietker雙羥化反應(yīng)等。這些反應(yīng)在藥物合成、材料科學(xué)等領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用。

圖2 烯烴的雙羥基化反應(yīng)機(jī)理

反應(yīng)機(jī)理：以Upjohn雙羥基化反應(yīng)為例，該反應(yīng)通常在四氧化鋨的催化下進(jìn)行，使用N-甲基-N-氧化嗎啉(NMO)作為共氧化劑。反應(yīng)過程中，烯烴與四氧化鋨發(fā)生[3+2]環(huán)加成，形成鋨酸酯中間體，然后通過加水解的方式得到順式鄰二醇。

近年來，研究人員不斷探索新的雙羥基化反應(yīng)方法和催化劑，以提高反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率。例如，美國得克薩斯農(nóng)工大學(xué)的Andy A. Thomas教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種利用臭氧和電能實(shí)現(xiàn)烯烴順式雙羥基化反應(yīng)，這種方法可以在不發(fā)生C-C鍵斷裂的情況下構(gòu)建C-O鍵，為綠色可持續(xù)化學(xué)提供了新的途徑。烯烴的雙羥基化反應(yīng)是化學(xué)合成中的一個(gè)重要工具，它的研究和應(yīng)用仍在不斷發(fā)展和完善中。通過不斷優(yōu)化反應(yīng)條件和催化劑，可以實(shí)現(xiàn)更高效、更環(huán)保的合成路徑，這對于推動(dòng)化學(xué)合成和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有重要意義。近年來使用連續(xù)流工藝進(jìn)行烯烴的雙羥基化也有很多成功的案例。

案例一：苯乙烯氧化合成苯基-1，2-乙二醇

Boyapati M. Choudary以層狀雙氧水和季銨鹽為離子交換劑，共價(jià)結(jié)合樹脂和硅為離子交換劑，采用離子交換技術(shù)制備了OsO4交換劑。在不對稱二羥基化反應(yīng)中，專門選擇具有不同特性和相反離子選擇性的離子交換劑來制備最佳的非均相催化劑。其中，以苯乙烯為原料，NMO為氧化劑，樹脂OsO4交換劑為催化劑，在室溫下攪拌2-6h即可合成苯基-1，2-乙二醇，收率可達(dá)95%。

案例二：2-甲基2-庚烯氧化合成2-甲基-2,3-庚二醇

奧盧大學(xué)化學(xué)系的Mikko H. Junttila為了了解甲磺酰胺在Sharpless不對稱二羥基化反應(yīng)中對水解步驟的影響，在有甲磺酰胺和沒有甲磺酰胺的情況下，對一系列脂肪族和共軛芳烴進(jìn)行了二羥基化反應(yīng)。以2-甲基2-庚烯為原料，0.1eq配體(DHQD)2PHAL、3eq K2CO3、3eq K3[Fe(CN)6]和1eq CH3SO2NH2為催化劑，在室溫下，即可得到產(chǎn)品2-甲基-2,3-庚二醇，收率96%。

1.1.3 烯烴氧化斷裂

烯烴的氧化斷裂反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)中的一個(gè)重要領(lǐng)域，涉及將烯烴中的碳碳雙鍵轉(zhuǎn)化為其他類型的化學(xué)鍵，如羰基、羥基等。這類反應(yīng)在藥物合成、塑料制造、香料、染料等多個(gè)領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用。烯烴的氧化斷裂可以通過多種途徑進(jìn)行，包括使用高錳酸鉀、臭氧、H2O2等氧化劑，也可以通過金屬催化的方法進(jìn)行。近年來，研究者們也在探索無金屬催化體系，以期找到更環(huán)保、更可持續(xù)的烯烴氧化斷裂方法。

反應(yīng)機(jī)理：烯烴與氧氣和其他氧化劑反應(yīng)生成羰基化合物。氧化斷裂反應(yīng)中，烯烴的雙鍵斷裂生成兩個(gè)小分子化合物，這些產(chǎn)物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為醇、酮、酸等化合物。

圖3 烯烴的氧化斷裂反應(yīng)機(jī)理

烯烴的氧化斷裂已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)步。紐約大學(xué)Marvin Parasram課題組發(fā)表了一種使用硝基芳烴作為氧轉(zhuǎn)移試劑，在可見光誘導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)的烯烴無氧斷裂的新方法。這種方法避免了傳統(tǒng)臭氧氧化所帶來的安全隱患和環(huán)境污染問題，顯示出較高的底物兼容性和官能團(tuán)耐受性。

此外，還有研究聚焦于過渡金屬催化的烯烴氧化斷裂，如使用鐵、鎢、錳、銅、金、鈀、釕等過渡金屬催化劑進(jìn)行的反應(yīng)。這些催化劑能夠在較低的溫度和壓力下有效地促使烯烴的雙鍵斷裂，生成相應(yīng)的羰基化合物。

綜上所述，烯烴的氧化斷裂反應(yīng)是現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)中的一個(gè)核心環(huán)節(jié)，其研究和應(yīng)用不斷發(fā)展和深化。新出現(xiàn)的無金屬催化和無氧斷裂方法為烯烴氧化斷裂提供了新的思路和方向，有助于推動(dòng)烯烴轉(zhuǎn)化技術(shù)的綠色化和可持續(xù)發(fā)展。使用連續(xù)化的方式進(jìn)行烯烴的氧化斷裂反應(yīng)也是未來的發(fā)展方向，奧地利格拉茨大學(xué)的C.Oliver Kappe教授已經(jīng)成功開發(fā)出了烯烴的氧化斷裂反應(yīng)連續(xù)流工藝。

案例一：苯乙烯氧化斷裂生成苯甲醛

奧地利格拉茨大學(xué)的C.Oliver Kappe教授等人使用自制的連續(xù)流反應(yīng)器完成了一個(gè)放大鈀催化烯烴氧化裂解的工藝，他以苯乙烯氧化裂解生成苯甲醛作為模版進(jìn)行研究，并進(jìn)行了拓展，對不同種類的烯烴進(jìn)行研究。以苯乙烯氧化斷裂生成苯甲醛為例，PEG400與PhMe1:1做催化劑，在120℃下，苯甲醛的收率可以達(dá)到72%。

1.1.4 烯烴的Wacker氧化

Wacker氧化反應(yīng)是一種重要的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，它涉及到烯烴在氯化鈀和氯化銅的催化作用下，利用氧氣作為氧化劑直接氧化為醛或酮的過程。這種反應(yīng)在工業(yè)上主要用于將乙烯氧化成乙醛，是石油化工中的一個(gè)重要工藝。

圖4 烯烴的Wacker氧化反應(yīng)機(jī)理

反應(yīng)機(jī)理：Wacker氧化反應(yīng)的機(jī)理涉及多個(gè)步驟，首先是烯烴與氯化鈀配位，然后水分子作為親核試劑進(jìn)行攻擊，經(jīng)過一系列的質(zhì)子轉(zhuǎn)移和Pd的氧化還原循環(huán)，最終形成羰基化合物。Wacker氧化反應(yīng)的特點(diǎn)在于它能選擇性地氧化末端烯烴，而不影響其他的不飽和基團(tuán)，如內(nèi)部的烯鍵或醛酮。Wacker氧化反應(yīng)特別是在合成具有生物活性的化合物中有著重要的應(yīng)用，通過這種反應(yīng)，可以將烯基作為酮或醛基的合成等效體，進(jìn)而用于合成各種有機(jī)化合物。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者對Wacker氧化反應(yīng)的研究取得了新的進(jìn)展，例如通過改變催化劑體系和反應(yīng)條件，使反應(yīng)可以在更低的溫度下進(jìn)行，提高了反應(yīng)的選擇性和效率。同時(shí)，也有研究者嘗試使用廉價(jià)的過渡金屬催化劑來替代昂貴的鈀催化劑，以降低成本并減少對環(huán)境的影響。

Wacker氧化反應(yīng)是一種在有機(jī)合成中具有重要地位的反應(yīng)，其機(jī)理、特點(diǎn)和應(yīng)用都在不斷地被研究和拓展。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，未來可能會有更多的改進(jìn)和新穎的應(yīng)用出現(xiàn)。

案例一：對叔丁基苯乙烯氧化生成對叔丁基苯乙酮

Toru Hashimoto研究了苯乙烯衍生物在高鐵酸鹽催化下的wacker氧化反應(yīng)。該氧化反應(yīng)以分子氧為唯一氧化劑，以1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(TMDS)為還原劑，可以很好地實(shí)現(xiàn)苯乙烯衍生物氧化為酮類。其中，對叔丁基苯乙烯以(PPN)FeCl4為催化劑，TMDS為還原劑，乙醇為溶劑，氧氣1atm下，80℃下反應(yīng)24h，有對叔丁基苯乙酮生成，產(chǎn)率73%。

案例二：苯乙烯氧化生成苯乙酮

法國雷恩大學(xué)的Rafael Gramage-Doria博士利用鈷-四苯基卟啉配合物作催化劑，硅烷為氫源，空氣為氧化劑，完成了苯乙烯到苯乙酮的轉(zhuǎn)化，產(chǎn)品選擇性可以到達(dá)99%。

1.2.醇醛酮的氧化

醇醛酮的氧化是一個(gè)重要的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，通過這一反應(yīng)，可以將醇氧化成醛或酮，甚至是羧酸，這在有機(jī)合成中有著廣泛的應(yīng)用。氧化反應(yīng)可以通過多種氧化劑進(jìn)行，其中包括但不限于TEMPO/NaOCl系統(tǒng)、PCC氧化、PSwern氧化、Dess-Martin氧化、Oppenauer氧化等。這些氧化劑各有優(yōu)劣，選擇適當(dāng)?shù)难趸瘎┤Q于所需的產(chǎn)物類型、底物的結(jié)構(gòu)以及對反應(yīng)條件的特定需求。

1.2.1 TEMPO/NaOCl系統(tǒng)

TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶氧自由基)是一種穩(wěn)定的氮氧自由基化合物，在氧化醇到醛或酮的過程中起到催化劑的作用。TEMPO/NaOCl系統(tǒng)在有機(jī)合成中經(jīng)常被使用，因?yàn)樗軌蛟跍睾偷臈l件下有效地氧化伯醇和仲醇。該系統(tǒng)通常需要在低溫下開始反應(yīng)，并在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)速度快，對于一些位阻大的醇也能有效氧化。

反應(yīng)機(jī)理：包括幾個(gè)關(guān)鍵步驟，首先是TEMPO與Fe3+的結(jié)合，然后是醇的配體交換，隨后是β-H消除和還原消除過程，最終得到醛或羧酸。在整個(gè)過程中，生成的微量NO2會被Fe2+的還原形成NO，同時(shí)，O2又會將NO氧化為NO2，并在氧化的同時(shí)，F(xiàn)e3+得到再生，從而完成催化循環(huán)。

圖5 TEMPO氧化體系反應(yīng)機(jī)理

反應(yīng)特點(diǎn)：條件溫和、底物范圍廣、成本較低且環(huán)保。這種方法能夠有效地將伯醇氧化成醛，仲醇氧化成酮，甚至將伯醇氧化成羧酸。特別是2017年麻生明院士研究表明，只需改變添加劑(將氯化鈉換成氯化鉀)就可以實(shí)現(xiàn)從醇直接氧化成羧酸，這在有機(jī)合成領(lǐng)域引起了極大的關(guān)注。

應(yīng)用：不僅適用于簡單的醇類化合物，還適用于復(fù)雜結(jié)構(gòu)的醇類天然產(chǎn)物分子。此外，由于其反應(yīng)條件溫和，使得該方法在藥物合成和其他精細(xì)化工品的生產(chǎn)中有著潛在的應(yīng)用前景。

TEMPO氧化體系以其獨(dú)特的優(yōu)勢在有機(jī)合成領(lǐng)域占有重要地位。它的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展不僅豐富了有機(jī)化學(xué)的反應(yīng)庫，也為合成化學(xué)提供了更多的可能性。未來，隨著該反應(yīng)的進(jìn)一步優(yōu)化和應(yīng)用探索，其在化學(xué)合成和醫(yī)藥工業(yè)中的作用將會更加凸顯。因此，國內(nèi)外對TEMPO氧化體系的連續(xù)流工藝也進(jìn)行了大量研究。

案例一：乳酸氧化生成丙酮酸

江蘇某公司用TEMPO做催化劑，5%硝酸，0.5M DCE做溶劑，在55℃，5bar下使用微通道反應(yīng)器將丙醇酸氧化生成丙酮酸，停留時(shí)間15s，收率可達(dá)96%。

案例二：苯甲醇氧化生產(chǎn)苯甲醛

劉建武等以苯甲醇為原料，次氯酸鈉溶液為氧化劑，TEMPO為氧化催化劑，在連續(xù)流微通道反應(yīng)器中氧化合成苯甲醛。次氯酸鈉、苯甲醇與TEMPO 的摩爾流量比為1.25∶1∶0.01，苯甲醇與DMF 的體積比為1∶10，pH=8，反應(yīng)溫度0 ℃，保留時(shí)間10 min 時(shí)，苯甲醛的收率可達(dá)95.1%。

1.2.2 PCC氧化

PCC氧化反應(yīng)是一種在有機(jī)合成中常用的氧化反應(yīng)，涉及到的主要試劑是氯鉻酸吡啶鹽(Pyridinium Chlorochromate, PCC)。PCC氧化反應(yīng)的特點(diǎn)在于能夠在較為溫和的條件下，將醇類氧化成醛或酮，同時(shí)對不飽和鍵的影響較小，因此在有機(jī)合成中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

反應(yīng)機(jī)理：PCC氧化反應(yīng)的機(jī)理相對復(fù)雜，涉及多個(gè)步驟。首先，PCC中的氯鉻酸根離子與醇反應(yīng)，生成一個(gè)不穩(wěn)定的中間體，此中間體會經(jīng)過一系列的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為醛或酮。在這個(gè)過程中，PCC顯示出其特有的選擇性，能夠優(yōu)先氧化醇類而不影響其他官能團(tuán)，這一點(diǎn)對于有機(jī)合成來說非常重要。

圖6 PCC氧化體系反應(yīng)機(jī)理

以芐醇氧化為苯甲醛為例，PCC可以將芐醇氧化成苯甲醛，而不進(jìn)一步氧化成羧酸。這一反應(yīng)不僅體現(xiàn)了PCC的選擇性，同時(shí)也說明了其在氧化過程中的溫和性。在使用PCC進(jìn)行氧化反應(yīng)時(shí)，可能會產(chǎn)生一些有害的廢棄物，尤其是六價(jià)鉻，它具有毒性并且在環(huán)境中可能導(dǎo)致污染。因此，在反應(yīng)過程中需要采取措施，如使用亞硫酸鈉等還原劑，將多余的六價(jià)鉻還原成三價(jià)鉻，以確保反應(yīng)的安全性和環(huán)保性。

PCC氧化反應(yīng)因其獨(dú)特的選擇性和溫和的反應(yīng)條件，在有機(jī)合成領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。然而，由于其使用的氧化劑中含有潛在的有害物質(zhì)，因此在使用過程中需要注意廢物的處理和安全措施，以減少對環(huán)境和人體健康的影響。采用連續(xù)流-固載催化劑的方法，可以有效的提高操作的安全性，降低有毒物質(zhì)的暴露的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可以使反應(yīng)更加可控。

案例一：辛醇氧化生成辛醛

以辛醇為原料，PCC(1.5eq)為催化劑，二氯甲烷為溶劑，在室溫下反應(yīng)2h即可生成辛醛，產(chǎn)率84%;改變反應(yīng)方式，將反應(yīng)模式變?yōu)檫B續(xù)流，以辛醇為原料，PCC(1.1eq)為催化劑，二氯甲烷為溶劑，在室溫下，保留時(shí)間2min即可生成辛醛，產(chǎn)率99%。

1.2.3 Swern氧化

該反應(yīng)利用二甲基亞砜(DMSO)作為氧化劑，在堿性條件和低溫條件下與草酰氯(COCl2)或三氟乙酸酐(TFAA)協(xié)同作用，將一級醇或二級醇氧化成醛或酮的反應(yīng)。Swern氧化反應(yīng)的特點(diǎn)在于其反應(yīng)條件溫和，官能團(tuán)耐受性好，適用范圍廣泛，尤其適合于對熱敏感或結(jié)構(gòu)復(fù)雜的有機(jī)分子。

反應(yīng)機(jī)理：涉及多個(gè)步驟，首先二甲基亞砜在無水條件下與草酰氯或三氟乙酸酐反應(yīng)，生成活性中間體;然后，醇作為親核試劑進(jìn)攻該中間體，在低溫下與中間體發(fā)生反應(yīng)，生成相應(yīng)的醛或酮。在這個(gè)過程中，三乙胺作為堿促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，最終生成羰基化合物和二甲硫醚。

圖7 Swern氧化體系反應(yīng)機(jī)理

影響因素：包括反應(yīng)溫度、溶劑種類、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)物的比例等。反應(yīng)通常在-78℃的低溫下進(jìn)行，以確保中間體的穩(wěn)定性。

Swern氧化反應(yīng)在有機(jī)合成中有廣泛的應(yīng)用，特別是在復(fù)雜化合物的全合成中尤為重要。例如，在合成IRCINAL A和相關(guān)的生物堿時(shí)，Swern氧化反應(yīng)被用來將高級三環(huán)醇中間體氧化為二醛，然后再與Wittig試劑反應(yīng)形成末端烯烴。

Swern氧化反應(yīng)是一種在有機(jī)合成中具有重要價(jià)值的氧化方法，對于復(fù)雜結(jié)構(gòu)的有機(jī)分子具有良好的官能團(tuán)耐受性。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，Swern氧化反應(yīng)在未來可能會有更多的創(chuàng)新應(yīng)用和發(fā)展，有望在更大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)和更高效的合成策略中發(fā)揮重要作用。目前也有學(xué)者成功開發(fā)出該氧化反應(yīng)的連續(xù)流工藝，與傳統(tǒng)釜式工藝相比，可以有效的較低操作的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，使反應(yīng)更加可控。

案例一：環(huán)己醇氧化生成環(huán)己酮

江蘇某公司在連續(xù)流微通道反應(yīng)器中，以DMSO+TFAA或Et3N做催化劑，DCM做溶劑，在室溫下，保留時(shí)間8.31s，即可將環(huán)己醇氧化成環(huán)己酮，收率可達(dá)到91%。

1.2.4 Dess-Martin氧化

Dess-Martin氧化主要用于將伯醇氧化成醛，或仲醇氧化成酮。該反應(yīng)通常在室溫下進(jìn)行，使用Dess-Martin試劑(DMP)作為氧化劑，能夠以較高的化學(xué)選擇性和官能團(tuán)耐受性，將醇類化合物轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的醛或酮。這種方法的特點(diǎn)是反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，適用于多種官能團(tuán)的保護(hù)，尤其適合于對酸不穩(wěn)定的底物。DMP氧化反應(yīng)在有機(jī)合成中有廣泛的應(yīng)用，例如在合成藥物、香料、染料等復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物時(shí)，經(jīng)常用到這個(gè)反應(yīng)。

反應(yīng)機(jī)理：DMP中的乙酰氧基首先與醇的烷氧基發(fā)生置換反應(yīng)，接著另一個(gè)乙酰氧基離開，并與醇羥基相連的碳原子上的質(zhì)子轉(zhuǎn)移至乙酰氧基上，最終醇被氧化成相應(yīng)的醛或酮。

圖8 Dess-Martin氧化體系反應(yīng)機(jī)理

反應(yīng)特點(diǎn)：1)反應(yīng)條件溫和：一般在室溫下進(jìn)行，不需要高溫高壓;2)高化學(xué)選擇性：能夠特異性地將伯醇氧化成醛，仲醇氧化成酮;3)官能團(tuán)耐受性好：適用于含有多種敏感官能團(tuán)的復(fù)雜底物;4)后處理簡單：反應(yīng)完成后只需用簡單的洗滌劑去除副產(chǎn)物即可。

DMP氧化反應(yīng)不僅可以用于簡單的醇類化合物，還可用于含有多種敏感官能團(tuán)的復(fù)雜底物，如在合成復(fù)雜結(jié)構(gòu)的醇類天然產(chǎn)物分子時(shí)，也能夠有效地進(jìn)行后期修飾。

Dess-Martin氧化反應(yīng)因其獨(dú)特的反應(yīng)特點(diǎn)和廣泛的適用性，在有機(jī)合成領(lǐng)域占有重要地位。它的溫和條件、高選擇性和官能團(tuán)耐受性使得它在合成各類有機(jī)化合物時(shí)都是一個(gè)非常有價(jià)值的工具。

案例一：1-(4-氯苯基)-3-丁烯-1-醇氧化生成1-(4-氯苯基)-3-丁烯-1-酮

以1-(4-氯苯基)-3-丁烯-1-醇為原料，二氯甲烷為溶劑Dess-Martin試劑(DMP)作為氧化劑，室溫下反應(yīng)2h，即可氧化生成-(4-氯苯基)-3-丁烯-1-酮，收率98%。

1.2.5 Oppenauer氧化

Oppenauer氧化是一種特殊的氧化方法，主要用于將醇氧化成醛，特別是在制備醛時(shí)非常有用。該氧化劑通常包含過量的甲酸鉀和甲酸鈉，可以在溫和的條件下進(jìn)行。用于將二級醇氧化為相應(yīng)的酮。

反應(yīng)機(jī)理：涉及到烷氧基金屬鹽催化劑，通常是鋁鹽，如叔丁醇鋁或異丙醇鋁。在反應(yīng)過程中，二級醇的羥基氧原子與金屬中心形成配合物，然后通過一系列的轉(zhuǎn)移步驟，最終將羥基氧原子上的氫原子替換為丙酮分子中的碳原子，從而生成酮。整個(gè)過程是平衡且可逆的，為了推動(dòng)反應(yīng)向生成酮的方向進(jìn)行，通常需要加入過量的丙酮。Oppenauer氧化反應(yīng)的機(jī)理包括以下幾個(gè)關(guān)鍵步驟：

1)形成配合物：二級醇的羥基氧原子與金屬中心形成配合物;

2)羥基氧的遷移：羥基氧原子從金屬中心遷移到丙酮分子中;;

3)氫的轉(zhuǎn)移：金屬中心上的氫原子轉(zhuǎn)移到丙酮分子中，形成水;

4)酮的形成：剩余的金屬中心與另一個(gè)丙酮分子結(jié)合，形成酮。

圖9 Oppenauer氧化反應(yīng)體系反應(yīng)機(jī)理

Oppenauer氧化法的應(yīng)用例子包括在異丙醇鋁催化下，α-萘烷醇可以被丙酮氧化，以高產(chǎn)率得到α-萘烷酮。另一個(gè)例子是在叔丁醇鋁催化下，6-甲基-壬-3,5,7-三烯-2-醇可以被丙酮順利氧化成相應(yīng)的酮，而雙鍵不受影響。隨著化學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，Oppenauer氧化反應(yīng)也在不斷地被改進(jìn)和發(fā)展。研究者們通過改變催化劑、溶劑、反應(yīng)條件等方式，不斷提高反應(yīng)的效率和選擇性。例如，近年來有研究表明，使用新型的鋁催化劑可以顯著提高Oppenauer氧化反應(yīng)的速率和產(chǎn)率。

綜上所述，Oppenauer氧化反應(yīng)是有機(jī)合成中的一個(gè)重要工具，尤其適合于二級醇到酮的轉(zhuǎn)化。盡管它在工業(yè)生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室研究中已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，但對其反應(yīng)機(jī)理和條件的深入研究仍在繼續(xù)，旨在進(jìn)一步提高其效率和適用范圍。隨著新催化劑和新方法的開發(fā)，Oppenauer氧化反應(yīng)在未來可能會有更多的創(chuàng)新和突破。

案例一：2-辛烯-4-醇氧化生成2-辛烯-4-酮

以2-辛烯-4-醇為原料，以乙基氯化鎂和i-Pr2O為催化劑，PhCHO為溶劑，即可得到2-辛烯-4-酮，產(chǎn)率60%。

1.3.胺的氧化

胺的氧化是一個(gè)涉及有機(jī)胺化合物與氧化劑(如氧氣、H2O2等)發(fā)生反應(yīng)的過程，通常伴隨能量的釋放，最終產(chǎn)生氧化產(chǎn)物。這類反應(yīng)在工業(yè)生產(chǎn)和科學(xué)研究中都有廣泛的應(yīng)用，尤其是在制藥、染料、農(nóng)藥等行業(yè)中至關(guān)重要。胺的氧化產(chǎn)物通常包括亞胺、腈類、氨氧化物等，這些產(chǎn)物在化學(xué)合成和其他工業(yè)過程中扮演著重要的角色。

胺的氧化反應(yīng)類型：可以分為多種類型，具體類型取決于胺的種類和反應(yīng)條件。一級脂肪胺在氧化過程中通常形成重氮鹽，但在某些條件下也可生成與胺相應(yīng)的醇和氮?dú)?二級脂肪胺生成N-亞硝基化合物;三級胺在氧化反應(yīng)中通常不活躍，可能形成鹽;一級芳香胺可形成穩(wěn)定的重氮鹽，而二級芳香胺和三級芳香胺的氧化反應(yīng)更為復(fù)雜，可能會生成多種不同的產(chǎn)物。

胺的氧化反應(yīng)機(jī)理：涉及胺分子中的氮原子與其他分子中的親電性原子(如鹵代烷等)發(fā)生取代反應(yīng)，或?qū)⒌友趸癁楦哐趸瘧B(tài)的化合物。例如，胺與氧化劑如H2O2或氧化銀反應(yīng)，生成氨氧化物。這些反應(yīng)的條件因具體的有機(jī)胺和氧化劑而異，但通常需要在氧氣的存在下進(jìn)行。反應(yīng)的溫度、pH值和反應(yīng)時(shí)間等因素也會對反應(yīng)速率和選擇性產(chǎn)生影響。

胺的氧化在工業(yè)上主要用于生產(chǎn)腈類化合物，這些化合物是重要的基本有機(jī)化工原料，對未來的能源結(jié)構(gòu)調(diào)整和化學(xué)工業(yè)發(fā)展具有重要作用。工業(yè)上常用的方法包括氣相氨氧化法，例如甲醇氨氧化制備氫氰酸、丙烯氨氧化制備丙烯腈等。此外，胺的氧化也在制藥、農(nóng)藥、染料等行業(yè)中有廣泛的應(yīng)用。

胺的氧化催化劑的研究和發(fā)展是當(dāng)前化學(xué)工業(yè)的一個(gè)重要方向。催化劑的改進(jìn)可以提高反應(yīng)的活性和選擇性，降低反應(yīng)溫度，減少副產(chǎn)物的生成，從而提高經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境友好性。例如，鉬系催化劑在氨氧化反應(yīng)中已被廣泛使用，但其穩(wěn)定性有待提高。因此，研發(fā)新型催化劑，如金屬摻雜的錳氧化物，已成為研究的熱點(diǎn)。

目前，胺的氧化反應(yīng)工藝多以間歇式釜式為主，其存在生產(chǎn)效率低，設(shè)備成本高，維護(hù)難度大，反應(yīng)物料混合不均勻，工藝較為復(fù)雜，安全風(fēng)險(xiǎn)高，反應(yīng)控制難度大等問題。而連續(xù)流技術(shù)可以通過精確控制反應(yīng)條件，顯著提高反應(yīng)的選擇性與轉(zhuǎn)化率，同時(shí)降低副產(chǎn)物的生成。

案例一：N-甲基嗎啉氧化合成N-甲基嗎啉N-氧化物

Tobias Baumeister使用微通道反應(yīng)器采用雙氧水氧化法，將N-甲基嗎啉氧化合成N-甲基嗎啉N-氧化物，以N-甲基嗎啉為原料，H2O2為氧化劑，通入1 wt%的二氧化碳，反應(yīng)溫度60℃，保留時(shí)間13.9min，轉(zhuǎn)化了約98%的-甲基嗎啉，N-甲基嗎啉N-氧化物選擇性94%。

案例二：芳苯甲醛氧化生成苯甲酰啉

Jiajia Gu使用無金屬催化劑在連續(xù)流系統(tǒng)中將芳香醛與胺直接氧化胺化，使用H2O2 / NaBr / H +的催化體系。其中包括苯甲醛與嗎啉在不同反應(yīng)條件下反應(yīng)生成苯甲酰啉。最優(yōu)條件：2eq 30%H2O2，5eq NaBr，1eq硫酸，3V二氧六環(huán)，2eq嗎啉，在80℃，保留時(shí)間25min，收率可達(dá)96%。

二.科芯微流做過的氧化案例分享

2.1.間二甲苯氧化連續(xù)流工藝

2.1.1 反應(yīng)方程式

圖10 間二甲苯氧化反應(yīng)方程式

2.1.2 實(shí)驗(yàn)操作及流程

①40%硝酸氧化：以間二甲苯為原料，40%硝酸為氧化劑，直接氧化，在120℃~140℃下，探究了反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)壓力對實(shí)驗(yàn)的影響。

②10%硝酸+氧氣氧化：以間二甲苯為原料，10%硝酸為氧化劑，同時(shí)通入氧氣幫助反應(yīng)，在120℃~140℃下，探究了反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)壓力對實(shí)驗(yàn)的影響。

③FeCl3/HCl光催化氧化:以間二甲苯為原料，氯化鐵和鹽酸做催化劑，探究了不同溶劑、反應(yīng)時(shí)間和催化劑的當(dāng)量對反應(yīng)的影響。

圖11 間二甲苯+硝酸氧化實(shí)驗(yàn)裝置圖

圖12 間二甲苯光催化氧化實(shí)驗(yàn)裝置圖

2.1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

探究了不同條件后，①號反應(yīng)在最優(yōu)條件下，以40%硝酸氧化生成間甲基苯甲酸，收率可達(dá)85%。②號反應(yīng)在最優(yōu)條件下，以10%硝酸+氧氣氧化生成間甲基苯甲酸，收率76%。使用硝酸氧化的這兩種方法都可以氧化生成間甲基苯甲酸，第一種更為簡便，收率更高，但是后續(xù)需要處理廢酸廢水;第二種更為清潔，后處理更為簡單，但是涉及氧氣，操作稍有增多。

③號反應(yīng)FeCl3/HCl光催化氧化生成間甲基苯甲酸，產(chǎn)率82%。使用光催化將甲基氧化成羧基不僅可以極大減少酸和催化劑的用量，降低反應(yīng)溫度，反應(yīng)條件更加溫和，操作更為便捷，氧化性強(qiáng)，不需要額外的熱能和壓力，低成本可持續(xù)，但是反應(yīng)時(shí)間會更長，瑕不掩瑜，此模式仍具有極廣闊的空間。

2.3.苯甲醇氧化連續(xù)流工藝

2.3.1 反應(yīng)方程式

圖15 苯甲醇氧化反應(yīng)方程式

2.3.2 實(shí)驗(yàn)操作及流程

將苯甲醇、TEMPO和溶劑按照一定摩爾比例攪拌混合均勻，用硫酸調(diào)節(jié)次氯酸鹽溶液pH=8，分別將兩種物料加入儲罐中。兩股物料分別經(jīng)計(jì)量泵連續(xù)泵入微通道反應(yīng)器中。在反應(yīng)完成后，收集產(chǎn)物并加入硫代硫酸鈉淬滅反應(yīng)。最后，經(jīng)蒸餾分離得到目標(biāo)產(chǎn)物。探究了物料比、溶劑的量、Ph、反應(yīng)溫度和保留時(shí)間對反應(yīng)的影響。

圖16 苯甲醇氧化反應(yīng)裝置圖

2.3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在最優(yōu)條件下，苯甲醛的最大收率可達(dá)95.1%。與傳統(tǒng)釜式相比，不僅大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，還大大提升了反應(yīng)收率。

2.4. 二甲硫醚氧化連續(xù)流工藝

2.4.1 反應(yīng)方程式

圖17 二甲硫醚反應(yīng)方程

2.4.2 實(shí)驗(yàn)操作及流程

以99%純度的二甲硫醚做反應(yīng)液A，以30%純度的雙氧水做反應(yīng)液B，二者以適當(dāng)?shù)奈锪媳冗M(jìn)行反應(yīng)，兩股物料分別經(jīng)計(jì)量泵連續(xù)泵入微通道反應(yīng)器中，通過不同的微通道反應(yīng)設(shè)備最終氧化生成DMSO。探究了反應(yīng)器、反應(yīng)模式、保留時(shí)間和反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響。

圖18 二甲硫醚氧化設(shè)備流程圖

2.4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在最優(yōu)條件下，DMSO的收率可達(dá)99.1%。與傳統(tǒng)釜式相比，反應(yīng)時(shí)間被縮短，反應(yīng)更加安全，收率更高。

三.總結(jié)與展望

傳統(tǒng)釜式氧化模式能耗較高，需要消耗大量的能源來維持反應(yīng)過程，大部分需要高溫高壓，效率極其有限;操作復(fù)雜危險(xiǎn)，操作人員需要精確控制反應(yīng)條件，對操作人員的技術(shù)要求較高;設(shè)備投資大，建立和維護(hù)氧化設(shè)備工藝需要極大資本投入;安全風(fēng)險(xiǎn)高：會使用到危險(xiǎn)化品，有一定的安全風(fēng)險(xiǎn)。

而連續(xù)流作為為一門新興技術(shù)，在化工、制藥、環(huán)保等領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用。相較于傳統(tǒng)的釜式批量反應(yīng)，連續(xù)流反應(yīng)具有許多優(yōu)勢，如提高反應(yīng)效率、簡化操作過程、降低能耗和提高安全性等。特別是在氧化反應(yīng)中，連續(xù)流技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)更快速的傳質(zhì)和傳熱，提高反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率，同時(shí)減少副反應(yīng)和有害物質(zhì)的排放，更加符合綠色可持續(xù)發(fā)展的要求。通過不斷的技術(shù)創(chuàng)新和實(shí)踐驗(yàn)證，連續(xù)流氧化反應(yīng)技術(shù)將繼續(xù)在化工生產(chǎn)中扮演重要角色，推動(dòng)相關(guān)行業(yè)向更高效、安全、環(huán)保的方向發(fā)展。

連續(xù)流的模式不僅可以提高生產(chǎn)效率，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物料的連續(xù)流動(dòng)，避免了間歇式反應(yīng)器中的裝料、卸料等繁瑣操作;還可以改善產(chǎn)品質(zhì)量，反應(yīng)物料可以保持穩(wěn)定的濃度和溫度，避免了傳統(tǒng)反應(yīng)器中存在的溫度波動(dòng)和濃度波動(dòng)等問題;增強(qiáng)安全性，可以有效降低反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)定的反應(yīng)條件，減少了反應(yīng)失控的可能性，尤其適用于那些具有強(qiáng)放熱、反應(yīng)劇烈等特點(diǎn)的氧化反應(yīng)。